MARC A. HANEFELD
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Adalat® (Nifedipin), Isoptin® (Verapamil), [Diltiazem]
Calcium liegt innerhalb der Zelle in einer um das 10.000fach niedrigeren Konzentration vor als im Extrazellularraum (das ist grob Blutvolumen plus interstitielle Flüssigkeit). Reguliert wird dieses Verhältnis durch Öffnen und Schließen von Calciumkanälen, Bindung und Freisetzung von Calciumionen und durch Calcium-Transporter in der Zellmembran.
Verschiedenen äußere Reizen bewirken einen vermehrten Einstrom von Calcium in die Zelle. Es kommt in diesem Fall zu einer Bindung von vermehrt auftretendem Calcium an Bindungsproteine (z.B. Calmodulin). Diese vermitteln dann die Effekte, die an der Zelle auftreten.
Bei Muskelzellen wie z.B. den glatten Gefäßmuskelzellen bewirkt dies z.B. eine Kontraktion, was an den Gefäßen dann zu einer Verengung führt. Dies ist das plausibelste Beispiel für die Wirkung von Calcium. Dieses reguliert aber auch noch andere Vorgänge, wie etwa die Expression von Hormonen oder sonstigen Mediatoren, was die Bedeutung für den zellulären Stoffwechsel hervorhebt. In dieser Hinsicht hat Calcium allgemein einen aktivierenden Effekt.
Gesenkt wird der intrazelluläre Calciumgehalt nach verrichtetem Job durch Speicherung in intrazellulären Depots (z.B. das sarkoplasmatische Retikulum der Muskelzelle) und durch die o.g. Calciumtransporter. Dies alles ist mit dem Verbrauch von Energie verbunden; dieser Energieverbrauch ist aber gut angelegt, weil es sonst zu einer schwerwiegenden Dysregulation von Stoffwechsel- und Aktivitätszuständen von Zellen kommen könnte.
Calciumkanal-Blocker wie Verapamil und Nifedipin verringern den Einstrom von Calcium in die Zelle, indem sie den Ionenstrom durch den langsamen, spannungsabhängigen L-Typ-Calciumkanal blockieren. Demgegenüber gibt es aber auch noch andere Substanzen, die in die Calcium-Regulation eingreifen. Z.B. gibt es Substanzen, die die Bindung von Calcium an Calmodulin (in allen Körperzellen vorkommend) modulieren oder auch Substanzen, welche den pathologischen Ca-Einstrom in die Zelle (z.B. bei Membranschädigungen durch Ischämie) unterdrücken. Alle diese Substanzen werden gesammelt als Ca++-Antagonisten bezeichnet, was an dieser Stelle besonders zeigen soll, daß die besprochenen Pharmaka (Verapamil. Nifedipin) mit dem Begriff "Ca-Kanal-Blocker" exakter beschrieben werden als mit der beliebten Vereinfachung "Ca++-Blocker".
Es gibt eigentlich nur 3 Substanzgruppen innerhalb dieser Ca-Kanal-Blocker:
den Nifedipin-Typ
den Verapamil-Typ und
den
Diltiazem-Typ (der notfallmedizinisch weniger relevant ist und deshalb hier nur der Vollständigkeit halber erwähnt wird)
Biochemisch-physiologisch ist diese Unterteilung nachvollziehbar, weil die Substanzen eine unterschiedliche Affinität zu bestimmten Regionen am Ca-Kanal haben, d.h. sie binden einfach an anderen "Andock-Punkten".
Erst mal zu den wichtigen Gemeinsamkeiten. Durch die Abnahme der intrazellulären Ca-Konzentration ergeben sich systemisch gesehen vor allem 2 Hauptwirkungen.
1) Senkung der Aktivität der Ca-abhängigen Myosin-ATPase (Senkung des Phosphatumsatzes ⇒ Senkung des Sauerstoffbedarfs).
2) Erniedrigung des Gefäßmuskeltonus ⇒ Vasodilatation. Die dadurch bedingte Verringerung der Nachlast ist oft wünschenswert, weil das Herz jetzt gegen weniger Widerstand ankämpfen muß. Allerdings kann dies im Extremfall dazu führen, daß das Herz keinen Druck mehr aufbauen kann, um den Blutstrom konstant zu halten.
Dieser Punkt wird durch den Aspekt der Vorlastsenkung verschärft. Dies bedeutet nämlich, daß dem Herzen pro Schlag weniger Volumen (Vor-Last) zur Verfügung steht. Das wiederum bedingt, daß weniger Arbeit verrichtet werden kann. Etwas Ähnliches geschieht z.B., wenn man aus dem Liegen aufsteht: Der Blutdruck sinkt (weniger Vorlast) und reflektorisch steigt die Herzfrequenz an.
Also: Zunächst bewirken Ca-Kanal-Blocker eine direkte Verringerung der Herzarbeit, außerdem aber reduzieren sie die Arbeit, die durch den peripheren Widerstand entsteht; sie verringern sowohl Vor- als auch Nachlast. An den Coronar-Arterien greifen die Substanzen interessanterweise vorwiegend an den größeren Arterienästen an, was ihre günstige Wirkung auf Coronarspasmen unterstreicht.
Was unterscheidet diese Substanzgruppen nun? Nun, die Unterschiede liegen vorwiegend in der Beeinflussung der Erregungsbildung und -weiterleitung am Herzen.
Verapamil (wie auch Diltiazem) wirkt negativ chronotrop am Sinusknoten und am AV-Knoten negativ dromotrop (im Prinzip bedeutet dies eine AV-Blockierung). Dies macht seine Wirkung auf supraventrikuläre Tachykardien verständlich, während auch klar wird, daß eine Wirkung auf Tachykardien ventrikulären Ursprungs nicht gegeben ist. CAVE: Bei Tachykardien, die über eine zusätzliche (und damit unverzögerte) Leitungsbahn entstehen, ist Verapamil absolut kontraindiziert, weil die zusätzliche Blockierung der AV-Überleitung zu einer 1:1-Überleitung über die unphysiologische Leitungsbahn führen kann. Dies hätte gefährliche und ggf. therapieresistente (!) Tachykardien zur Folge.
Die Wirkung gegen Coronarspasmen (wie ja alle Ca-Kanal-Blocker) führt aber dazu, daß ventrikuläre EXTRASYSTOLEN, die durch Myokardischämie (z.B. durch Angina pectoris) hervorgerufen wurden, durchaus mit Verapamil beseitigt werden können,aber nicht etwa durch direkte Wirkung am Reizleitungssystem, sondern durch Beseitigung der Mangeldurchblutung.
Natürlich muß man hier erwähnen, daß AP-Beschwerden alleine keine Indikation für Verapamil darstellen! Die Auflösung von pektanginösen Zuständen, etwa durch Nitro-Spray ist hier sinnvoller, und auch hier lassen Rhythmusstörungen oft nach, sobald die Durchblutung wieder gewährleistet ist!
Wenn man das oben Gesagte verstanden hat, dann sind auch die Nebenwirkungen von Verapamil klar:
1.) Durch Senkung der Vor- und Nachlast kann es zu einer Blutdruckerniedrigung kommen. Bei einer Begleitmedikation mit anderen Ca-Kanal-Blockern wie Nifedipin oder mit Beta-Blockern oder anderen Antihypertensiva kann dies bedrohliche Ausmaße annehemen. Besonders bei Betablockern ist äußerste Vorsicht geboten, weil man eine therapierefraktäre Bradykardie verursachen kann.
2.) Bei einer Überdosierung von Verapamil durch den therapeutischen Eingriff kann es folgerichtig zu einer höhergradigen AV-Blockierung und zu einem kardiogenen Schock kommen.
Kontraindikationen für Verapamil in der Zusammenfassung:
Nifedipin hat in therapeutischer Dosierung keinen signifikanten Einfluß auf die Reizweiterleitung. Wie bereits oben beschrieben, kommt es durch die Gefäßerweiterung (mit sinkendem Blutdruck, siehe das Beispiel mit dem Aufstehen aus liegender Position) evtl. sogar zu einer reflektorischen Tachykardie, was man aufgrund der Verwandtschaft der Substanzen erstmal gar nicht vermuten würde. Letzteres ist durch den Sympathikus bedingt, der durch den sinkenden Blutdruck zu einer höheren Aktivität angespornt wird.
Die Indikation für Nifedipin ergibt sich aus dem oben geschilderten Wirkprofil. Die Wirkung auf Vor- und Nachlast macht die Wirkung bei Hypertonien klar, während die Erweiterung der Coronar-Arterien die Wirksamkeit bei Angina pectoris bedingt. Damit ist Nifedipin ziemlich gut für AP in Verbindung mit anfallsweise auftretender Hypertonie geeignet.
Logisch sind auch die Nebenwirkungen: Neben dem übermäßigen Blutdruckabfall durch individuelle Reaktion des Patienten oder Begleitmedikation kann es zu Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit (verminderte Perfusion des Gehirns), Flush (rotes Gesicht, periphere Vasodilatation) und sonstigen Hautrötungen kommen.
Zu den Kontraindikationen für Nifedipin zählt selbstverständlich die schwere Hypotonie. Außerdem konnte man im Tierversuch eine teratogene (fruchtschädigende) Wirkung zeigen, weshalb Schwangeren das Präparat nicht verabreicht bzw. verschrieben werden darf!
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/medizin/subst/calc_blocker.shtml , zuletzt geändert 10. 12. 2009
