Katecholamine

inklusive Alpha- und Beta-Rezeptor-Agonisten

Suprarenin® (Adrenalin), Dopamin, Dobutrex® (Dobutamin), Clonidin (Catapresan®), Alupent® (Orciprenalin), Berotec® (Fenoterol)

1. Allgemeines

Zwei Dinge sind wichtig, um die Wirkung von Medikamenten auf das sympathische Nervensystem zu verstehen: Die Mediatoren, die zum Einsatz kommen sowie die Art und Weise, wie sie ihre Wirkung im Körper entfalten.

Die Mediatoren sind als Katecholamine bekannt. Es handelt sich vorwiegend um Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin. Interessant ist, daß eine Substanz während der Synthese aus der Anderen entsteht. Bildlich sieht das folgendermaßen aus:

Wie wir sehen, fängt alles mit der Umwandlung der Aminosäure Phenylalanin in Tyrosin an. Das Tyrosin kann in Nervenzellen oder in Zellen wie die des Nebennierenmarks aufgenommen werden. Die weiteren Umwandlungen der Stoffe erfolgen durch Enzyme, welche je nach Bedarf der Zelle reguliert werden: Sind mehr Katecholamine notwendig, so steigt die Umwandlung der Substanzen an, sind weniger notwendig, so werden die Enzyme "heruntergeregelt".

Interessant sind zwei Dinge: Erstens ensteht in dieser Synthesekette Noradrenalin aus Dopamin und Adrenalin aus Noradrenalin. Zweitens wird nicht in allen Zellen des sympathischen Nervensystems Adrenalin gebildet:

In den Nervenzellen ist Noradrenalin das Endprodukt. Es liegt in Vesikeln (Bläschen) vor und wartet dort gewissermaßen auf seinen Einsatz: Wird die Zelle gereizt, so wandert das Vesikel unter Calcium-Einfluß zur "Synapse" (beim Sympathikus stimmt dieser Begriff nicht so ganz). Dort verschmilzt es mit der Zellmembran, und der Inhalt (das Noradrenalin) wird ausgeschüttet.

In den Zellen des Nebennierenmarks ist das Adrenalin das Endprodukt. Es wird bei Bedarf in die Blutbahn abgegeben.

Der Unterschied:Für die "lokale Kommunikation" nutzt der Sympathikus das Noradrenalin: Ein einzelner Reiz wird -möglicherweise über eine relativ kurze Strecke- über diesen Botenstoff von Nervenfaser zu Nervenfaser und dann auf das Erfolgsorgan weitergegeben. Dieser Reiz kann sehr gezielt abgegeben werden, es ist nicht zwingend der ganze Organismus betroffen.

Sind sympathische Effekte auf den ganzen Körper notwendig, so kann eine globale Aktivierung durch Ausschüttung von Adrenalin in die Blutbahn erreicht werden. Es ist leicht nachzuvollziehen, daß dies zu einer sympathischen Aktivierung all derjenigen Gewebe führt, die dafür empfänglich sind.

Katecholamin-Rezeptoren

Die Rezeptoren für Katecholamine teilen sich in zwei große Gruppen auf, nämlich in α-Reptoren und β-Rezeptoren. Diese Rezeptoren entfalten ihre zelluläre Wirkung keineswegs auf direktem Wege, sondern durch Beeinflussung zweier zellulären Steuermechanismen: Ohne auf die Biochemie besonders einzugehen, sind hier das Adenylatcyclase-System und das Inositoltriphophat-(IP₃-)System zu nennen.

Das Adenylatzyklase-System "produziert" bei agonistischem Einfluß das Molekül cAMP (cyclic Adenosine MonoPhosphate), welches Enzyme zur Aktivität anregen kann oder auch Gene zur Produktion von Funktionsproteinen bringt. Bei Hemmung des Systems reduzieren sich diese Effekte entsprechend. Wie sie sich genau auswirken, hängt natürlich von der Art der Zelle ab. Alle Beta-Rezeptoren stimulieren das Adenylatzyklase-System.

Das IP₃-System führt bei Aktivierung durch Ausschüttung von Ca⁺⁺ zu den zellulären Effekten. Bei Gefäßen würde z.B. bei der so beeinflußten Funktion der Gefäßmuskelzellen durch den erhöhten Calcium-Spiegel eine Vasokonstriktion entstehen.

Die folgende Übersicht zeigt wichtige Untertypen dieser Rezeptoren sowie ihre Lage und Wirkung auf:

α₁: Dieser Rezeptortyp entfaltet seine Wirkung über das IP₃-System, also über Calcium. Die bekannteste Lokalisation von α₁-Rezeptoren ist die an Gefäßen, wo die Stimulation des Rezeptors eine Vasokonstriktion auslöst. Man findet den Rezeptor aber auch am M. dilatator pupillae (Mydriasis, Pupillenerweiterung), an Speicheldrüsen (muköse Sekretion), am Uterus (Kontraktion) und am inneren Blasenschließmuskel (Kontraktion, Harnaustreibung).

α₂: Dieser Rezeptor ist besonders interessant, da er im sympathischen Nervensystem ubiquitär vorkommt und eine enorm wichtige Bedeutung hat. Bei Ausschüttung von Noradrenalin wird über diesen Rezeptortyp im Sinne einer retrograden Hemmung die weitere Ausschüttung von Katecholaminen gebremst, was eine überschießende sympathische Reaktion bremst. Clonidin (Catapresan©) macht sich diesen Regulationsprozeß zunutze. Weiterhin findet sich dieser Rezeptortyp an den Langerhans'schen Inseln des Pankreas, wo seine Stimulation eine Verringerung der Insulinsekretion bewirkt. α₂-Rezeptoren wirken inhibitorisch auf das cAMP-System.

β₁: Besonders wichtige Beta-1-Rezeptoren finden sich am Sinusknoten (erhöhte Herzfrequenz bei Stimulation), an der Vorhof- und Kammermuskulatur (erhöhte Kontraktilität) und am AV-Knoten (erniedrigte Überleitungsverzögerung). An den Verdauungsdrüsen sorgt dieser Rezeptor für eine Amylaseaktivierung, an der Niere steigert er die Sekretion von Renin.

β₂: Beta-2-Rezeptoren haben vielfältige Wirkungen. Am bekanntesten dürfte die erschlaffende Wirkung auf die Muskulatur des Bronchialsystems sein. Weiterhin führt die ihre Stimulation an den Gefäßen der Skelettmuskeln dort zu einer Vasodilatation und damit zu einer verstärkten Durchblutung des Muskels unter Streßbedingungen; selbiges gilt für die Herzkranzgefäße. Des weiteren findet man diesen Rezeptortyp an den Gallenwegen (Erschlaffung), am Pankreas (Insulinsekretion↑), an der Blasenwandmuskulatur (Erschlaffung) und am Uterus (Erschlaffung).

β₂-Rezeptoren haben außerdem eine außerordentliche Bedeutung für den Stoffwechsel, da sie für Glykogenolyse, Glukoneogenese und Lipolyse verantwortlich sind, was eine schnelle Energiebereitstellung gewährleistet. Dies ist besonders wichtig für den Stoffwechsel von Intensivpatienten, die längere Zeit Katecholamin-pflichtig sind, vor allen Dingen was die Wirkung von Kohlenhydraten in bezug auf Diabetes mellitus betrifft.

Es gibt noch weitere Untertypen der Katecholamin-Rezeptoren, aber das ist eher von akademischem als von notfallmedizinischem Interesse, weshalb ich mir weitere Ausführungen spare.

2. Die Substanzgruppen

Wenn man das oben Gesagte über die Rezeptoren einigermaßen kennt, dann hat man keine besonderen Schwierigkeiten, sich hier zurecht zu finden. Grundsätzlich muß man sich hier lediglich klar werden, ob die entsprechende Substanz einen Rezeptortyp stimuliert oder blockt. Weiterhin muß man unterscheiden, ob ein Agonist oder Antagonist auf die gesamte Rezeptorfamilie wirkt (z.B. alle Beta-Rezeptoren) oder nur selektiv auf einen Untertyp.

Übrigens wirken i.v. applizierte Katecholamine nicht im Gehirn, da sie die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können. In bezug auf den Hirnstoffwechsel wäre der gegenteilige Fall eine Katastrophe. Die im Gehirn wirkenden Katecholamine werden auch dort gebildet.

Adrenalin (Suprarenin®) und Noradrenalin (Arterenol®)

Adrenalin ist die bekannteste Substanz unter den Katecholaminen. Der Wirkstoff hat auf alle sympathischen Rezeptoren etwa die gleiche Wirkstärke. Adrenalin ist bereits in geringsten Mengen hoch wirksam, wie es allgemein für Hormon-Derivate gilt.

Adrenalin verengt die Gefäße der Haut, der Schleimhaut und der Baucheingeweide. Gefäßerweiternd wirkt es auf die Gefäße von Muskulatur und Herz. In der Resultante wird der periphere Widerstand durch Adrenalin gesenkt. Adrenalin nimmt damit eine Kontrollfunktion über die Blutverteilung ein, denn es kann beispielweise in Streßsituationen für eine vermehrte körperliche Leistungsfähigkeit durch vermehrte Muskel-Durchblutung sorgen.

Für sein berühmtestes Anwendungsgebiet, die Reanimation, gibt es keine echte Evidenz, jedoch geht man allgemein davon aus, daß durch die periphere Vasokonstriktion der Minimalkreislauf v.a. für die lebenswichtigen Organe (Herz, Lunge, Gehirn) aufrechterhalten wird.

Ein weiteres Einsatzgebiet des Adrenalins ist bei Schockzuständen zu finden. In der Notfallmedizin ist hier der anaphylaktische Schock zu nennen. Hier verursachen Mediatoren wie vor allem Histamin eine dramatische Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes. Die Besserung der Situation durch Adrenalin ist hier vor allen Dingen auf die induzierte periphere Vasokonstriktion zurückzuführen, womit das Herz nicht mehr gegen einen "Leerwiderstand" ankämpft. Dies mutet erstmal ein wenig komisch an, wenn man daran denkt, daß Adrenalin den Gesamt-Widerstand ja senkt. Jedoch haben bei derartigen Schockzuständen jene Gefäßbereiche, auf die Adrenalin eine konstringierende Wirkung hat, eine wesentliche Bedeutung.

Der Vorteil des i.v. applizierten Adrenalins liegt in der hervorragenden Steuerbarkeit. Wie es bei Hormonen meist der Fall ist, wird die Substanz sehr schnell eliminiert, weswegen man eine kurzzeitige Überdosierung (z.B. durch Bolusgabe über den Perfusor) durch "offensives Abwarten" in Ordnung bringen kann.

Die Nachteile des Katecholamin-Einsatzes sind jedoch nicht zu unterschätzen. So sind aufgrund der vielfältigen Wirkungen tachykarde Herzrhythmus-Störungen recht häufig. Auch Angina-pectoris-artige Beschwerden können ausgelöst werden. Diese Nebenwirkungen können bei Adrenalin-Gabe bereits bei kleinsten Mengen auftreten!

Bei versehentlichen Bolusgaben, etwa beim Neueinspannen des Perfusors, kann es zu kurzzeitigen hypertensiven Phasen kommen. Weiterhin muß man bei der Dauerperfusion in der Intensivmedizin damit rechnen, daß in bezug auf die periphere Vasokonstriktion vor allen Dingen der Gastrointestinaltrakt und dessen Funktion davon in Mitleidenschaft gezogen werden. Diese Nebenwirkungen und Probleme gelten für Adrenalin und Noradrenalin in gleicher Weise.

Beim Noradrenalin muß man nun eigentlich nur noch wissen, daß dieses auf α- und β₁-Rezeptoren bevorzugt wirkt. Damit hat das Noradrenalin eine vorwiegend peripher vasokonstringierende Wirkung. Die vasodilatierende Komponente fehlt durch geringe Wirkung auf β₂-Rezeptoren weitgehendst. Damit erhöht Noradrenalin den peripheren Widerstand. In vivo wirkt es reflektorisch negativ chronotrop, da die Pressorezeptoren durch erhöhten Blutdruck stimuliert werden und eine positiv chronotrope Wirkung auf das Herz fehlt.

Dopamin und Dobutamin

Dopamin und Dobutamin kommen in der Schocktherapie zum Einsatz. Dobutamin ist ein synthetisches Derivat des Dopamins, es kommt im Körper nicht vor. Beide Substanzen wirken positiv inotrop, erhöhen also den Blutdruck durch Erhöhung der Herzkraft. Außerdem werden die im Schock eher unwichtigen Gefäßbereiche der Haut und der Muskulatur verengt. Dopamin hat dabei den Vorteil, daß es die Durchblutung der Nieren- und Mesenterialgefäßen verstärkt. Diese Wirkkomponente fehlt beim Dobutamin. Beim Dobutamin ist ein mittlerer arterieller Druck von mindestens 70 mm Hg notwendig, um eine Wirkung zu erzielen. Bei beiden Substanzen kommt es zu einer Desensibilisierung bei Dauerinfusion, was zu einer Wirkungsabschwächung etwa nach 2 Tagen führt. Zu tachykarden Nebenwirkungen kommt es bei beiden Substanzen erst bei hohen Dosierungen.

Sowohl Dopamin als auch Dobutamin müssen über einen Perfusor appliziert werden. Ich kann mich erinnern, daß in Dortmund die Perfusoren mal von den RTW's verbannt waren, was dann u.a. dazu führte, daß das in die Infusion hineingegebene Dopamin zu einer hypertensiven Krise des Post-CPR-Patienten führte. Meine Meinung ist, daß ein Rettungsdienst-Bereich, der keine Perfusoren vorhält, solche Medikamente nicht mitführen darf.

α-Agonisten

Alpha-Agonisten haben in der Notfallmedizin nicht die höchste Bedeutung. Sie werden jedoch Patienten teilweise zur Hypotonie-Therapie verschrieben. Am bekanntesten ist Norfenefrin. Die Indikation liegt natürlich bei Hypotonien, die durch erniedrigten peripheren Widerstand hervorgerufen sind. α₁-selektive Agonisten sind nicht bekannt. Jedoch gibt es einen für die Notfallmedizin wichtigen α₂-Agonisten, das Clonidin, welches als Catapresan® bekannt ist. Dieser Wirkstoff hat vielfältige Wirkungen auf den Sympathikus: Er wirkt am Herzen negativ inotrop, er reguliert den zentralen Sympathikus-Tonus nach unten (Wirkung innerhalb des ZNS!), mildert damit z.B. auch die Effekte eines Entzugsdelirs ab. Wichtigste Indikation des Clonidins ist die Hypertonie.

Der Wirkungsmechanismus: Durch eine Stimulation der "präsynaptischen" Alpha-2-Rezeptoren wird die Ausschüttung von Katecholaminen unterdrückt. Im ZNS ist ferner eine Wirkung auf den Nucleus tractus solitarii (und damit auf die Blutdruckregulation) nachgewiesen. Außerdem wirkt die Substanz agonistisch auf Imidazolin-Rezeptoren, die u.a. in der Medulla oblongata nachweisbar sind. Hier steht eine Beeinflussung der sympathischen Verschaltungen im Vordergrund.

β-Agonisten

Reine β₁-Agonisten sind nicht vorhanden. Jedoch gibt es Substanzen, die auf β₁- und β₂-Rezeptoren gleichermaßen wirken. In der Forschung ist hier vor allem Isoprenalin interessant. In der Notfallmedizin ist aber eher der Wirkstoff Orciprenalin (Alupent®) bekannt, welches gegenüber dem Isoprenalin den Vorteil einer verlängerten Wirkungsdauer aufweist, womit eine Gabe über den Perfusor zugunsten einer Bolusgabe vermieden werden kann. Der bekannte Spruch "Alupent und das Herz das rennt" weist auf die Indikation bei Atropin-resistenten Bradykardien hin. Jedoch muß beachtet werden, daß auch eine Blutdruck-Erhöhung resultiert.

Reine β₂-Agonistensind sehr wohl bekannt, sie kommen bei Bronchospasmen zum Einsatz, also z.B. beim Asthma bronchiale. Sie sind relativ selektiv auf auf diesen Rezeptortyp wirksam, was einfach heißt, daß trotzdem eine kleine Wirkkomponente auf β₁-Rezeptoren erhalten bleibt, wodurch es u.a. zu tachykarden HRST kommen kann. Die bekanntesten Substanzen sind: Salbutamol (z.B. Sultanol®), Terbutalin (z.B. Bricanyl®) und Fenoterol (z.B. Berotec®). Fenoterol kann dabei auch zur Tokolyse (Wehenhemmung) zum Einsatz gebracht werden.

Navigation